У больных муковисцидозом при посеве мокроты чаще выделяются

Добавил пользователь Евгений Кузнецов
Обновлено: 19.09.2024

Для цитирования: Каширская Н.Ю., Капранов Н.И., Толстова В.Д. и др. Особенности бронхообструктивного синдрома при муковисцидозе – этиопатогенез и терапия. РМЖ. 2007;4:247.

Муковисцидоз (МВ) – самое частое наследственное заболевание среди лиц белой расы, без соответствующей терапии приводящее к раннему летальному исходу. МВ – заболевание с аутосомно–рецессивным типом наследования, обусловленное моногенной мутацией и характеризующееся поражением экзокринных желез жизненноважных органов и систем.

Муковисцидоз — это одно из наиболее распространенных заболеваний с наследственной предрасположенностью. Генная мутация, передающаяся от родителей, поражает практически все системы организма, но больше других страдают органы дыхания и пищеварения.

Согласно статистике на 10 тысяч новорожденных приходится один ребенок с данной патологией. В 15–20% случаев заболевание диагностируют в первые годы жизни ребенка при выявлении кишечной непроходимости.

В ряде случаев муковисцидоз диагностируется позже, поскольку некоторые симптомы болезни характерны и для других патологий. Без лечения дети с муковисцидозом умирают в раннем возрасте.

Заболевание вызывает мутировавший ген в седьмой паре хромосом. Если вторая хромосома нормальная, человек останется носителем гена и может передавать заболевание своим детям.

Мутировавший ген препятствует транспортировке ионов натрия и хлора, что вызывает закупорку протоков вязким секретом. Соответственно нарушается выделение всех остальных видов секрета, а именно потовых желез, дыхательных путей, стенок желудочно-кишечного тракта.

Нарушение выработки слизи в верхних дыхательных путях приводит к хроническому воспалению органов дыхания. Это связано с отсутствием защиты от попадания пыли и бактерий. Сбои в работе желез, выделяющих пот, слизь, слюну и пищеварительные соки приводит к тому, что выделения попадают в кишечник и бронхолегочные пути, препятствуя их нормальной деятельности.

Ферменты, вырабатываемые поджелудочной железой, вместо поступления в кишечник начинают разрушать ткань железы, формируя рубцы и кисты. Такие явления ведут к нарушениям деятельности системы пищеварения, дефициту массы тела, отставанию в росте и развитии.

Часто заболевание диагностируют в первые дни жизни ребенка, руководствуясь таким признаком как непроходимость кишечника. У младенца отмечают:

вздутие живота;
часто повторяющуюся диарею;
изменение консистенции стула — он принимает липкую вязкую форму;
сильную рвоту, ведущую к обезвоживанию;
беспокойное поведение, плохой сон, постоянный плач.

По мере роста ребенка у него отмечают сильный кашель, обильный стул с неприятным запахом и непереваренными частицами пищи, длительную желтуху, отставание в физическом развитии.

Характерным признаком заболевания, на который обычно обращают внимание родители – это соленый пот. На теле младенца заметны кристаллы соли, вызванные повышенной концентраций ионов натрия и хлора в потовых железах.

Если пациенты доживают до взрослого возраста, они страдают сильным кашлем, одышкой с выделениями мокроты, изменением формы пальцев, которые напоминают барабанные палочки. Обычно у больных муковисцидозом отмечают задержку формирования вторичных половых признаков. У девочек отсутствуют месячные, замедляется рост молочных желез.

Основные клинические формы заболевания

В зависимости от основной клинической картины выделяют три формы болезни:

Кишечная. Характерны вздутие живота, плохое переваривание пищи, частый и зловонный стул, повышенное газообразование. Даже при хорошем аппетите пища плохо усваивается, дети теряют в весе, отстают в развитии.
Бронхолегочная. При этой форме болезни происходит скопление мокроты в дыхательных путях, пациенту тяжело дышать, он часто болеет тяжелыми формами бронхитов и воспаления легких. Со временем заболевание ухудшается деформацией грудной клетки, образованием рубцов на месте соединительной ткани.
Смешанная форма. Наблюдаются симптомы как легочной, так и кишечной форм. Этот наиболее тяжелая и распространенная форма патологии, встречается у более половины больных.

Для муковисцидоза характерны стадии обострения и ремиссии. Обычно периоды обострения состояния пациента случаются 2–3 раза в год. В случае быстрого прогрессирования болезни пациент становится инвалидом.

Муковисцидоз может осложняться абсцессом легких, пневмотораксом — скоплением воздуха в плевральной полости, при котором больной испытывает острую дыхательную недостаточность и резкую боль в области грудной клетки.

Главный показатель, на который ориентируются при постановке диагноза, это уровень концентрации хлора в потовых железах. Если этот показатель превышает 60 ммоль/л, речь идет о патологии.

В роддоме всем новорожденным проводят скрининг на муковисцидоз. На 4–5 день жизни у младенца берут кровь из пятки для определения уровня иммуннореактивного трипсина. Если полученные показатели завышены, проводят анализ потовых проб. Ребенку также назначают генетическое обследование.

Диагноз ставят на основании полученных данных анализов и с учетом симптомов нарушения дыхательной и пищеварительной систем. Для диагностики большое значение также имеет наличие случаев заболевания у родственников ребенка.

Полностью устранить симптомы муковисцидоза и вылечить больного невозможно. Цель лечения — это максимальная стабилизация состояния пациента, обеспечение комфорта и улучшение качества жизни человека. Если ранее пациенты с муковисцидозом умирали в раннем детстве, сегодня при адекватной терапии и проживании в хороших условиях они доживают до взрослого возраста. Более трети больных преодолевают возрастную отметку в 18 лет.

Больные муковисцидозом могут вести полноценную жизнь при условии обеспечения их необходимыми лекарственными препаратами. Основная причина смертности больных — это тяжелые бронхолегочные осложнения.

Главные направления в лечении патологии:

медикаментозная терапия — выбор лекарств зависит от преобладания симптомов, в частности могут быть назначены антибиотики, муколитики, гормональные средства, ферменты, терапия кислородом, бронхолитики;
соблюдение высококалорийной диеты с повышенным содержанием жиров и белков;
дополнительный прием витаминов А, Д, К, Е, которые плохо усваиваются из обычной пищи;
применение таргетной генетической терапии как наиболее инновационного и эффективного метода лечения муковисцидоза;
применение методики кинезотерапии – одна из форм лечебной физкультуры, при которой бронхи хорошо очищаются от скопившейся слизи и мокроты;
применение аппаратных методик для восстановления нормальной дыхательной активности.

При прогрессирующем снижении веса, часто повторяющихся обострениях, нарастающей потребности в кислородотерапии пациенту показано проведение трансплантации легких.

Профилактические меры начинаются на этапе планирования ребенка. Будущим родителям рекомендуется пройти ДНК-диагностику для определения риска носителя пораженного гена. Дополнительно назначается консультация генетика.

Во время беременности, на 13–14 неделе и далее на 16–20 неделе производят пренатальную ДНК-диагностику. Для этого у будущей матери берут околоплодные воды на анализ. Такая диагностика рекомендована тем, кто находится в группе риска. Это родители, у которых выявили мутировавший ген или уже имеющие ребенка, больного муковисцидозом.

Муковисцидоз, или кистозный фиброз, фиброз поджелудочной железы – это генетическое заболевание, которое влияет на многие системы организма. При муковисцидозе поражаются эндокринные железы, особенно те, которые вырабатывают слизь. Болезнь может влиять и на слюнные и потовые железы.

В здоровом организме выделения из желез происходят как внутри тела (например, слизь в легких), так и снаружи (к примеру, когда человек потеет). Это абсолютно нормально и необходимо для функционирования различных систем организма. У больных муковисцидозом слизь становится густой, вязкой и липкой. Больше всего от этого страдают легкие. Когда слизь накапливается в легких, это сильно затрудняет дыхание.

Кроме того, накопление слизи создает благоприятную среду для размножения болезнетворных бактерий в легких. Это может стать причиной частых инфекционных заболеваний. Еще одна проблема связана с тем, что слизь может помешать необходимым пищеварительным ферментам попасть в кишечник. Организм нуждается в этих ферментах, чтобы переваривать питательные вещества (витамины и минералы), поступающие в организм вместе с пищей.

Люди с кистозным фиброзом (муковисцидозом) теряют большое количество соли, когда они потеют. Это может вызвать дисбаланс минералов в крови и стать причиной:

Обезвоживания
Хронической усталости
Слабости
Учащенного сердцебиения
Низкого артериального давления
Теплового удара
В редких случаях – летального исхода.

Еще шестьдесят лет назад больные муковисцидозом умирали, в большинстве случаев не дожив до начальной школы. Сейчас, как правило, продолжительность жизни с таким заболеванием может составить порядка 35 лет.

2. Причины и симптомы заболевания

Причины муковисцидоза.

Как уже было сказано, муковисцидоз – это врожденное генетическое заболевание. Им заболевают, если от родителей был унаследован аномальный ген. При этом чтобы заболеть, носителями гена, который вызывает муковисцидоз, должны быть оба родителя. У таких родителей вероятность рождения больного ребенка составляет 25%. Вероятность заболеть одинакова у мальчиков и у девочек.

Симптомы муковисцидоза.

Симптомы муковисцидоза могут проявляться по-разному. Некоторые дети страдают от них с рождения, в то время как у других симптомы могут не обнаруживаться в течение нескольких недель, месяцев и даже лет. Тяжесть симптомов также варьируется. Кто-то сталкивается только со сравнительно небольшими проблемами с легкими и пищеварением, а другие страдают от тяжелых поражений пищеварительной и дыхательной системы, не могут нормально дышать и питаться.

Наиболее распространенными симптомами муковисцидоза являются:

Соленая на вкус кожа
Частый кашель, затрудненной дыхание, приступы пневмонии или синусит
Затрудненное дыхание, которое со временем ухудшается
Хороший аппетит в сочетании с плохой прибавкой в весе у детей
Неприятно пахнущий и жирный стул у детей

Со временем симптомы муковисцидоза могут прогрессировать и сопровождаться панкреатитом (воспалением поджелудочной железы), заболеваниями печени, диабетом, желчными камнями.

3. Диагностика муковисцидоза

Генетический тест, позволяющий обнаружить дефектный ген CFTR, может быть сделан еще до рождения ребенка. Это может быть особенно важно, если в семье мужа и жены были случаи заболевания муковисцидозом.

Кроме того, специальные тесты проводятся сразу после рождения ребенка. Анализ крови показывает, нормально ли функционирует поджелудочная железа. Для более взрослых детей, у которых проявляются симптомы болезни, может быть сделан анализ, который измеряет количество соли, содержащейся в поте. Для новорожденных это исследование не проводится, так как они не потеют. Для младенцев применяется иммунореактивный тест, позволяющий обнаружить белок трипсиноген в крови. При положительном ответе позднее может быть сделано генетическое тестирование или тест на содержание соли в поте.

Другие методы диагностики муковисцидоза включают рентген грудной клетки и тесты легких, которые могут выявить общие проблемы, возникающие при муковисцидозе.

4. Лечение болезни

Лечение муковисцидоза концентрируется по двум направлениями и затрагивает легочную и пищеварительную часть заболевания.

Лечение проблем с легкими при муковисцидозе.

Прежде всего, врачи проводят терапию, направленную на профилактику инфекционных заболеваний легких и уменьшение количества слизи, содержащейся в легких. Ежедневная терапия, перкуссия, дренаж легких помогают избавиться от слизи в легких и облегчают кашель. Некоторые действия могут быть выполнены и в домашних условиях. Например, хлопки по спине больного при помощи сложенных рук.

Регулярные физические упражнения также помогают ослабить выделения слизи и способствуют ее выведению. Для разжижения слизи и ее вывода из легких существуют и специальные лекарственные препараты. А противовоспалительные лекарства помогут снять воспаление в легких.

Лечение инфекций легких при муковисцидозе обычно проводится с помощью антибиотиков.

Иногда, при сильном поражении легких, проводится пересадка легкого.

Лечение проблем с пищеварением при муковисцидозе.

Генная терапия при муковисцидозе.

Одним из вариантов лечения муковисцидоза является генная терапия, которая может устранить саму болезнь, а не только ее симптомы. Примерно у четырех процентов больных имеют конкретный дефект гена, который можно устранить с помощью специального препарата. Он предназначен для пациентов старше 6 лет.

В статье изложены современные принципы комплексной терапии муковисцидоза на основании данных исследований отечественных ученых, а также обозначены перспективы развития методов и средств диагностики и лечения данной патологии.

Муковисцидоз (МВ) -- наследственно обусловленное, неуклонно прогрессирующее заболевание, имеющее для большей части пациентов тяжелый прогноз и требующее постоянной, комплексной, дорогостоящей терапии. Ранняя диагностика МВ обеспечивает своевременное начало адекватного лечения, в т. ч. на доклиническом этапе, повышает его эффективность, улучшает прогноз заболевания, позволяет предупредить развитие тяжелых осложнений, значительного отставания в физическом развитии, а в ряде случаев -- необратимых изменений в легких [1]. Кроме того, своевременная диагностика заболевания позволяет семье вовремя решить необходимые вопросы, связанные с рождением здорового ребенка (генетическое консультирование, пренатальная диагностика МВ в последующие беременности).

Благодаря широкому внедрению с 2007 г. программы массового неонатального скрининга на МВ диагностика заболевания возможна в первые месяцы жизни даже при отсутствии клинических симптомов болезни. Таким образом, основной группой риска по заболеванию в РФ в настоящее время являются новорожденные с неонатальной гипертрипсиногенемией [5]. По данным Российского регистра больных МВ за 2011 г., более 30% всех российских пациентов диагностировано по программе скрининга новорожденных. А по данным МЗ РФ, начиная с 2007 г., в России по программе неонатального скрининга выявляется от 129 (2007 г.) до 198 (2013 г.) новых больных в год.

В таблице 1 представлены особенности проявлений МВ в разные возрастные периоды [6]. Знание этих особенностей помогает специалистам, наблюдающим пациента с теми или иными симптомами, включить МВ в перечень заболеваний для дифференциальной диагностики.

В 2013 г. группа экспертов Европейского общества муковисцидоза (European Cystic Fibrosis Society) под руководством Carlo Castellani подготовила новые стандарты диагностики в редакции Alan R Smyth и Scott Bell (схема 1).

Организацию медико-социальной помощи больным МВ и их семьям можно рассматривать как модель успешной борьбы с наследственными заболеваниями. Созданная система охватывает основные звенья помощи при любой такой патологии. Особенно следует выделить организационно-образовательный компонент и тесное соединение науки и практики. В частности, это относится к достижениям в области изучения молекулярной генетики МВ в России, сделавшей возможной пренатальную диагностику практически для 100% семей, где есть или был больной МВ ребенок, а также внедрение в практическое здравоохранение неонатального скрининга на МВ.

Следует указать ряд аспектов, реализация которых позволила достичь очевидных успехов в помощи больным МВ и их семьям:

• освоение современного зарубежного опыта организации помощи семьям больных МВ, широкое распространение и внедрение этого опыта, а также собственных разработок в научно-практическое здравоохранение России;
• создание Центров муковисцидоза практически во всех территориальных образованиях (выезды на места с консультацией больных и лекциями, ежегодные конференции);
• установление контактов с департаментами здравоохранения, что позволит решать проблему обеспечения необходимыми лекарственными средствами максимальное количество больных МВ и целый ряд других организационных задач;
• выявление молекулярно-генетических характеристик МВ в России на основе широких эпидемиологических исследований;
• проведение собственных научных разработок по исследованию патогенеза МВ и его основных клинических проявлений, а также по оценке эффективности разрабатываемых современных лекарственных препаратов [9].

Больные МВ представляют одну из самых тяжелых категорий пульмонологических больных. Корректная антибактериальная терапия респираторной инфекции при МВ определяет прогноз заболевания [1, 10, 11]. Установлено, что в 2/3 случаев хроническая инфекция обусловлена не одним возбудителем, а микробной ассоциацией, причем у госпитализированных больных, в отличие от амбулаторных, эти ассоциации представлены, как правило, не двумя, а тремя и более видами микроорганизмов [10, 12, 13]. Pseudomonas aeruginosa на сегодняшний день является ведущим патогеном, определяющим прогрессирующее течение хронической бронхолегочной инфекции, поражение легких, прогноз заболевания. В последнее время возросла роль Burkholderia cepacia, Nontuberculous mycobacteria и других неферментирующих грамотрицательных микроорганизмов: Stenotrophomonas maltophilia, Аchromobacter (Alcaligenes) xylosoxidans. Микробиологический статус больного в конечном счете определяет выбор антибактериального препарата, показания для комбинированной терапии, путь введения антибиотика, продолжительность курса лечения, режим бактериологического контроля.

В России, в отличие от ряда стран Европы и особенно Англии, профилактическое применение антибиотиков против Staphylococcus aureus не используется. При острых респираторных заболеваниях пациентам со стафилококковой инфекцией для профилактики бактериальных осложнений назначаются амоксициллин, амоксициллин/клавуланат, цефалоспорины 2--3 поколений, азитромицин.

Если у пациента выявлена хроническая инфекция, вызванная P. aeruginosa, то при острой респираторной инфекции рекомендуется назначать ципрофлоксацин для предотвращения обострения. Для базисной терапии хронической инфекции используют ингаляционные антибактериальные препараты. Применяется также длительное (курсом 2 нед. и дольше) профилактическое ежеквартальное внутривенное введение антибиотиков, активных против P. аeruginosa и других возбудителей, при частом обострении хронического бронхолегочного процесса, снижении функции легких. При этом следует учитывать угрозу селекции антибиотикорезистентных штаммов микроорганизмов. Микробиологический анализ мокроты и антибиотикограмм у больных МВ следует проводить не реже, чем 1 раз в 3 мес.

Следует учитывать особенности фармакокинетики аминогликозидов, ß-лактамных антибиотиков на фоне МВ, выражающиеся в увеличении объема распределения на кг массы тела и снижении периода полувыведения. Увеличение системного клиренса за счет ускорения метаболизма в печени и увеличение почечного клиренса определяют необходимость применения высоких доз антибиотиков с более частым их введением. В фармакокинетике ципрофлоксацина особенностей не найдено, но в то же время в связи с базовым дефектом при МВ отмечается снижение всасывания перорально применяемых антибиотиков, в т. ч. ципрофлоксацина. Дозировки и режимы введения антибиотиков разрабатываются в зависимости от микробиологического диагноза больного МВ на основании изучения особенностей пенетрации антибиотиков в бронхиальный секрет и их фармакокинетики (табл. 2).

При первичном высеве и/или обострении бронхолегочного процесса, вызванном Burkholderia cepacia, рекомендуется комбинация из 2 или 3 антибиотиков (например, фторхинолоны + цефалоспорины 3--4 поколений, и/или карбапенемы, или хлорамфеникол + цефтазидим). Цефтазидим, меропенем, имипенем, ципрофлоксацин применяются в дозах, рекомендованных для лечения синегнойной инфекции. При этом в ряде случаев при тяжелом течении болезни возможно сочетание двух β-лактамных антибиотиков.

Характерной особенностью бронхолегочного процесса при МВ является бурная воспалительная реакция, сопровождающаяся повышенной продукцией провоспалительных цитокинов и выраженной нейтрофильной инфильтрацией. В связи с этим противовоспалительная терапия приобретает при МВ все более широкое распространение [15, 18]. Чаще всего в качестве противовоспалительных препаратов применяются макролиды (азитромицин или кларитромицин), нестероидные противовоспалительные препараты (ибупрофен) и системные кортикостероиды (КС) [15--21]. Последние, как известно, могут вызывать осложнения, которые встречаются нечасто и зависят не только от дозы, но и от индивидуальных особенностей больного, его генетической и конституциональной предрасположенности. В данную группу входят такие осложнения, как подавление функции коры надпочечников и продукции АКТГ, инфекционные осложнения, повышение артериального давления, остеопороз, язвенный процесс в желудочно-кишечном тракте, гипергликемия и гликозурия, психические расстройства, миопатия, катаракта, задержка роста. Поэтому еще в начале 1990-х гг. в НИИ педиатрии АМН СССР российскими учеными С.В. Рачинским и Н.И. Капрановым впервые было предложено использовать более низкие дозы преднизолона 0,3--0,5 мг/кг альтернирующими курсами [1, 15, 16], что не было поддержано европейскими исследователями [20]. Однако в серии работ Российского центра муковисцидоза было доказано, что длительное применение КС (системных и местных) в терапии МВ оказывает выраженный клинико-функциональный эффект [16, 18]. При этом было показано, что только альтернирующие короткие курсы преднизолона (АКП) в дозах 0,3--0,5 мг/кг обладают антифибротическим действием, что подтверждалось снижением до нормы уровня сывороточного цитокина TGFβ1. При этом АКП не вызывали побочных эффектов и осложнений, характерных для терапии высокими дозами глюкокортикостероидов. Поскольку помимо выраженного противовоспалительного действия преднизолон обладает системным противофибротическим эффектом, лечение низкими дозами этого препарата целесообразно начинать в раннем детском возрасте, что позволяет существенно снизить интенсивность фибротических процессов в легких и печени. Многолетние клинические наблюдения и специальные исследования А.Л. Пухальского и Н.И. Капранова с сотрудниками, длительное применение преднизолона в форме альтернирующего курса определенно эффективно и достаточно безопасно [16--18].

К сожалению, клинические результаты применения аэрозольных стероидов неоднозначны [18, 22--24]. Показанием к применению ингаляционных КС, по нашим данным, является сочетание муковисцидоза с бронхиальной астмой, гиперреактивностью бронхов, а также при наличии таких аллергических состояний, как поллинозы или сезонные аллергические риниты. Обычно применяют беклометазона дипропионат, будесонид или флутиказона пропионат в форме монотерапии, а также в сочетании с β2-агонистами различной длительности действия (формотерол, сальметерол -- препараты длительного действия, сальбутамол, фенотерол -- короткого действия). Все препараты применяются в дозах, рекомендуемых в педиатрической практике, с различными вариантами доставки (дозированный ингалятор со спейсером, небулайзер, турбухалер, мультидиск и др.).

Макролидные антибиотики в настоящее время широко используются с противовоспалительной целью при МВ в сочетании с хронической синегнойной инфекцией. Накоплено достаточно доказательств того, что макролиды снижают образование провоспалительных цитокинов in vitro и в естественных условиях [25, 26]. Российскими авторами был показан эффект кларитромицина (250 мг каждые 2 дня) и азитромицина (250 мг 2 раза в неделю) в течение 12 мес. [27, 28]. В дальнейшем обширные литературные данные подтвердили высокую эффективность макролидов при гнойных заболеваниях легких, включая МВ [29--32]. Установлено, что современные макролиды при длительном применении в малых (субтерапевтических) дозах обладают иммунотропным действием, прямым противовоспалительным эффектом, уменьшают продукцию провоспалительных цитокинов TNF-α и IL-8; подавляют внутрилегочный выброс нейтрофилов и их хемотаксическую активность, уменьшают образование иммунокомплексов антиген--антитело на поверхности эпителиальных клеток в дыхательных путях, где в качестве антигена выступает биопленка, образующая защиту микроколоний синегнойной палочки. Макролиды в эксперименте угнетают обмен между фенотипами мукоидных и немукоидных штаммов P. aeruginosa, затрудняют ее адгезию к слизистой бронхов, ингибируют синтез альгината, улучшают реологию мокроты, стимулируют мукоцилиарный клиренс, в комбинации с фторхинолонами (ципрофлоксацин) усиливают действие последних в результате увеличения проникновения внутрь микробной клетки; оказывают прямое воздействие на синегнойную палочку в виде уменьшения ее жизнеспособности, ингибирования синтеза белка и факторов вирулентности. В результате лечения макролидными антибиотиками наблюдается улучшение показателей функции внешнего дыхания, включая ФЖЕЛ и ОФВ1. Благодаря системному противовоспалительному эффекту, длительный прием макролидов существенно снижает частоту гепатобилиарных осложнений.

Работы последних лет показали противовоспалительное действие препарата дорназа альфа (Пульмозим) -- высокоэффективного муколитика нового поколения [33--37]. Дорназа альфа обладает противовоспалительным действием за счет уменьшения содержания матричных металлопротеиназ, приводящих к деструкции легочной ткани, снижает концентрации нейтрофильной эластазы и IL-8 в мокроте, предотвращает трансформацию P. aeruginosa из немукоидной формы в мукоидную, резистентную к антибиотикотерапии (данные Российского центра МВ) [33]. Из анализа данных 12 740 пациентов регистра США (1996--2008 гг.), 2 538 случаев смерти пациентов в течение 6 лет наблюдений сделаны выводы, что ингаляции дорназы альфа сокращают смертность на 15%, р Литература

Читайте также: