Травы с антиандрогенными свойствами
Добавил пользователь Владимир З. Обновлено: 15.09.2024
Часть II
Терапевтические стратегии: сегодня и завтра
Клинический и исследовательский прогресс помог разъяснить некоторые патогенные этапы, приводящие к андрогенному выпадению волос. Помимо андрогенов и генетического дисбаланса, предполагается участие дополнительных патогенных факторов, микробной флоры, эндогенных и экзогенных стрессов, микровоспаления и, возможно, иных. И хотя, очевидно, будут выявлены и другие потенциальные факторы, при рассмотрении биологических условий, способствующих андрогенной алопеции, необходимо учитывать и индивидуальное разнообразие возбудителей, а также последовательность событий или сочетание факторов.
До сих пор влияние окислительного стресса, воспалительного компонента и формирующегося фиброза не было рассмотрено в протоколах лечения андрогенной алопеции. Тщательный анализ молекулярных элементов управления физиологической дегенерацией волосяного фолликула, обусловленной иммунной системой путем апоптоз-опосредованной гибели органа, поможет понять, как остановить прогрессирование некоторых форм постоянного облысения, которые при использовании современных методов лечения могут быть приостановлены только частично. Это относится и к дальнейшим исследованиям андрогенной алопеции с воспалительными процессами и фиброзом.
Существующими методами лечения АГА с доказанной эффективностью являются пероральный финастерид – ингибитор 5-альфа-редуктазы 2-го типа – и топический миноксидил – чувствительный к аденозинтрифосфату (АТФ) активатор калиевых каналов, который, как сообщается, стимулирует выработку VEGF в культивированных клетках дермального сосочка. Препаратами второй линии лечения АГА у женщин являются антагонисты андрогенов, включая финастерид, ципротерона ацетат, флутамид и спиронолактон, но их применение ограничивается в силу ряда противопоказаний и недостаточного ответа на лечение. Пересадка волос для пациентов с АГА является исключительным вариантом лечения [15]. Традиционно в комплексной терапии пациентов с патологией волос используют метаболические комплексы, содержащие аминокислоты, пантотеновую кислоту, биотин и их сочетания, а также комбинацию L-цистина, лекарственных дрожжей и пантотеновой кислоты (CYP-комплекс) [16]. Как сообщается, имплантация клеток дермальных сосочков или клеток дермальной оболочки фолликула будет доступна в скором времени для лечения мужчин и женщин с АГА [17]. В качестве перспективных направлений этиопатогенетической терапии АГА обсуждается применение антимикробных шампуней в лечебно-профилактическом уходе, а также методики с выраженным антиоксидантным и противовоспалительным действием [5].
Модификаторы метаболизма андрогенов: финастерид
Пероральный финастерид в дозировке 2,5 или 5 мг в день может назначаться только женщинам в постменопаузе или тем, кто одновременно принимает оральные контрацептивы. Препарат противопоказан женщинам, которые планируют беременность (или уже беременны), поскольку он может блокировать развитие половых органов у плода мужского пола. Недавнее исследование показало, что пероральный финастерид в дозировке 5 мг/день может быть эффективным и безопасным методом лечения для женщин с АГА при нормальном уровне андрогенов [1].
Ученые из Швейцарии, заботясь о безопасности лечения АГА, разработали и запатентовали новое средство Р-3074, представляющее собой лосьон финастерида 0,25% для топического применения. Он при клиническом тестировании снижает концентрацию ДГТ в коже волосистой части головы на 40% сильнее, чем пероральный финастерид [18].
Антиандрогены
Пероральные антиандрогенные препараты, например спиронолактон и ципротерона ацетат, применяют у женщин с признаками гиперандрогении, поскольку они противоборствуют с андрогенами за рецепторы андрогенов. Ципротерона ацетат препятствует связыванию 5α-ДГТ с рецептором андрогенов, а также ингибирует секрецию ФСГ и ЛГ в результате своего прогестеронового действия. Для женщин с гиперандрогенией рекомендуемая дозировка составляет 100 мг/день, препарат принимают в первые 10 дней менструального цикла, для женщин в постменопаузе рекомендуют дозировку 50 мг/день. Из-за опасности феминизации мужского плода обязательно принимать такие препараты одновременно с эстрогеном (этинилэстрадиол или оральные контрацептивы). Побочные эффекты включают потерю либидо, перепады настроения, усталость, мастодинию, гипертонию и увеличение веса. Препарат противопоказан пациентам с заболеваниями печени. Спиронолактон является антагонистом альдостерона и ингибитором синтеза андрогенов. Препарат в дозировке 200 мг/день эффективен в стимулировании роста волос у женщин [1].
Стимуляторы роста волос: миноксидил
Миноксидил был разработан для лечения артериальной гипертензии. Эта особенность действия препарата максимально понятна в отличие от механизма его действия на рост волос, который еще изучается. Миноксидил способствует росту волос за счет пролонгации фазы анагена, увеличения фолликулярного размера и стимуляции роста, находящихся в покое ВФ. Являясь активатором калиевых каналов и сосудорасширяющим средством, он стимулирует выработку VEGF в культивированных клетках дермального сосочка. Существуют доказательства того, что этот эффект обеспечивается рецепторами сульфонилмочевины и аденозина, являющихся общеизвестными мишенями для чувствительных к аденозинтрифосфату активаторов калиевых каналов. Миноксидил в дозировке 1 мл наносят на сухую кожу головы два раза в день (для композиций 2 и 5%), равномерно распределяют по коже пораженных участков и оставляют как минимум на 4 часа. В случае прекращения местного применения миноксидила выпадение волос начнется через 8–12 недель, таким образом, постепенно все вновь выросшие волосы будут утеряны. И несмотря на тот факт, что сегодня миноксидил является, пожалуй, самым доступным и эффективным средством доказанного действия с выраженным эффектом стимуляции роста волос, лишь 40% пациентов демонстрируют восприимчивость к нему [15].
Метаболические комплексы
Неоспоримым является тот факт, что ВФ является одной из самых метаболически активных структур организма человека и, соответственно, нуждается в определенных компонентах и источниках энергии для адекватной продукции здорового волоса: аминокислотах, витаминах, микроэлементах и полиненасыщенных жирных кислотах. Доказательную базу для лечения выпадения волос имеют препараты на основе L-цистина в сочетании с витаминами группы В (CYP-комплекс), она основана на биохимических особенностях обмена цистина, клинических наблюдениях нарушений метаболизма и дефицита цистина, а также на результатах исследований этих препаратов [16].
Хирургическое восстановление волосяного покрова
Хирургия как метод лечения АГА обычно означает перераспределение терминальных волос с целью закрыть какую-либо часть редеющего скальпа, при этом количество ВФ остается неизменным. Другие, более инвазивные методы (например, сокращение площади кожи головы, лоскуты) в современной клинической практике распространены меньше. У мужчин трансплантаты 1–2 фолликулярных единиц из затылочной части головы пересаживают на редеющие участки при помощи подкожной иглы или скальпеля. У пациенток операция выполняется аналогично, однако донорский участок может быть более ограниченным, так как стиль укладки волос у женщин не позволяет использовать височную и нижнюю теменную или затылочную область в качестве донорской.
Трансплантация фолликулярных единиц может давать очень хорошие результаты, однако успех операции зависит от тщательного отбора пациентов и квалификации хирургов. Плотность волос на донорском участке должна быть оптимальной, а коррекция фронтального облысения показывает лучшие результаты, чем коррекция макушки, где заболевание имеет тенденцию прогрессирования даже после трансплантации. Ожидания пациента должны быть реалистичными, он должен знать, что окончательный результат может быть виден только после нескольких сеансов, через 5–6 месяцев. Кроме того, пациент должен знать, что на донорском и реципиентном участках может наблюдаться временное выпадение волос. Как и при любом хирургическом вмешательстве, необходимо учитывать риск осложнений, таких как эритема, корки и отеки, более серьезные инфекции, кровотечения и образование рубцов. Пересадка волос также является довольно дорогостоящей процедурой [1].
Ограниченные возможности пересадки волос, скромные показатели эффективности лечения андрогенной алопеции финастеридом и миноксидилом говорят о необходимости учесть и другие патогенные пути. По данным гистологических исследований биопсии волосистой части головы, миниатюризация терминальных волос часто сопровождается перифолликулярной лимфоцитарной инфильтрацией и в конечном итоге фиброзом [7, 9]. Таким образом, можно предположить, что роль этого микроскопического фолликулярного воспаления, вызывающего фиброз под укороченным лысеющим фолликулом, не была оценена должным образом, хотя вполне вероятно, что оно препятствует обновлению терминального ВФ.
Противовоспалительные средства, антиоксиданты и антифиброзанты не входят в стандарты лечения андрогенной алопеции. Однако возникает предположение, не будет ли их дополнительное применение являться фактором, улучшающим ответ пациентов на терапию.
Таким образом, традиционная терапия в синергизме с опосредованным влиянием на триггерные факторы АГА является этиопатогенетически обоснованной. По нашему мнению, перспективным подходом в этой области является применение препарата Predermal, содержащего в своем составе гиалуроновую кистоту 0,55% и сукцинат натрия 1,6%. Открытие многогранной биологической роли янтарной и гиалуроновой кислот повысило интерес к изучению этих перспективних соединений. Янтарная кислота и ее соли (сукцинаты) относятся к внутриклеточным метаболитам. Оказывая влияние на цикл Кребса, они способствуют снижению образования пирувата и лактата, появляющихся в условиях кислородной недостаточности (гипоксии), переводя энергетический обмен на более экономный путь. Согласно проведенным исследованиям, янтарная кислота нормализует уровень медиаторов воспаления гистамина и серотонина, повышает микроциркуляцию в органах и тканях без изменения системной гемодинамики. Установлено, что вводимый извне сукцинат оказывает умеренное антигипоксическое действие, улучшая акцепцию циркулирующего кислорода и повышая устойчивость клеток к гипоксии. В процессе катаболизма янтарной кислоты происходит утилизация других органических кислот, что способствует восстановлению кислотно-щелочного баланса и обеспечивает профилактику развития воспалительного ацидоза, например, после избыточной инсоляции [19].
Нормализующее действие сукцината в отношении клеточного энергетического обмена показано в экспериментальных исследованиях на стареющих животных. Используемая в составе препарата Predermal высокомолекулярная гиалуроновая кислота способствует гидратации и подавлению неконтролируемого ангиогенеза, продукции цитокина IL-1b, простагландина Е2, оказывает иммуносупрессивное действие и детоксикацию, улучшает дренаж [20, 21]. Уникальная комбинация активных ингредиентов дополняет друг друга, добавление сукцината натрия усиливает способность гиалуроновой кислоты стимулировать метаболические процессы. Такой комбинированный препарат рекомендуют для коррекции рубцовоизмененной ткани [22], в том числе стрий, а также признаков фото- и хроностарения кожи [23]. Эффективность перечисленных компонентов в геропротекции подтверждена клинически и имеет серьезную научную базу [24].
Таким образом, синергизм выраженного антиоксидантного действия гиалуроновой кислоты и сукцината натрия изменяет внутриклеточные окислительно-восстановительные процессы в клетках, снижая тем самым восприимчивость рецепторного аппарата клеток к негативным влияниям внешней среды. В исследованиях продемонстрировано, что янтарная кислота подавляет воспаление путем нормализации уровня медиаторов воспаления – гистамина и серотонина, стимулирует экстрацеллюлярный матрикс белков. Метаболическое действие янтарной кислоты связано со стимуляцией синтеза белка и ускорением регенерации поврежденных клеток [25], что оказывает доминирующее значение при восстановлении ВФ. Важной является способность янтарной кислоты к капилляропротекции, улучшению микроциркуляции крови [20].
Учитывая фармакологические свойства, метаболическую активность и весомую доказательную базу применения препарата Predermal, мы включили его в комплексную терапию пациентов с АГА.
Материалы и методы
Критериями исключения были острые органические заболевания на момент наблюдения, чувствительность к компонентам препарата, предыдущий прием медикаментов с потенциальным эффектом активизации роста волос. До и после лечения проводились следующие исследования: дерматологический осмотр и изучение анамнеза основного заболевания, трихоскопическая диагностика с использованием специальной камеры ARAMO (Республика Корея) c увеличением линзы 60х, фототрихограмма с помощью специализированной диагностической программы TrichoSciencePro©, а также цифровая фотодокументация (Nikon D70).
У пациенток отмечалось типовое поредение волос; микроскопия корней волос показала их характерную миниатюризацию; в отличие от показателей в затылочной зоне, в андрогензависимых зонах наблюдался анизотрихоз, желтые точки, количество истонченных волос было увеличено (в среднем более 20%); также наблюдалось увеличение доли телогенных волос (в среднем до 33%); тест натяжения волос был слабоположительным и определялся в лобно-теменной зоне волосистой части головы у 11 из 20 больных, в отличие от затылочной зоны.
Для оценки эффективности включения препарата Predermal в комплексную терапию АГА все пациентки были рандомизированы по возрасту, давности и степени тяжести заболевания на две сопоставимые группы. В первую группу наблюдения вошли 10 пациенток, которые получали топический миноксидил 2% по 1 мл дважды в день. При этом учитывались факторы, способные повлиять на эффективность лечения и возможное развитие рецидивов: клинические особенности АГА, возраст больных. Производилась оценка факторов, необходимых для выбора правильной тактики лечения, выяснялось наличие сопутствующих заболеваний, возможность осложнений после лечения. Второй группе пациенток (10 человек) был назначен топический миноксидил 2% по 1 мл дважды в день, также в комплексную терапию был включен препарат Predermal, состоящий из гиалуроновой кислоты 0,55% и сукцината натрия 1,6%. Препарат Predermal вводили пациентам в течение 12 недель, 1 раз в 14 дней. Сессия – 6 процедур. Использовалась техника срединного наппажа. Инъекции проводились по условным линиям, разделяющим область лечения на квадраты площадью 1 x 1 см, дополнительно выходя за периметр этой зоны на 1,5 см.
Результаты исследования
Контрольное исследование проводилось через 12 недель после начала лечения. Динамика основных морфометрических параметров волос (плотность, диаметр, фазы роста, количество веллусоподобных волос) у пациентов первой и второй групп отражена в таблице 1.
Одним из самых ранних и ярких проявлений патологии климактерия является климактерический синдром (КС) – симптомокомплекс, характеризующийся сочетанием нейропсихических, вегетативно-сосудистых, нейроэндокринных нарушений, резко снижающих качество жизни и являющихся предикторами множества более поздних нарушений, в т.ч. сердечно-сосудистых и обменно-метаболических [3].
До недавнего времени полагали, что приливы не наносят существенного ущерба здоровью, а только снижают качество жизни. Однако при использовании современных нейровизуальных методик в момент прилива выявлено резкое снижение кровотока в отдельных областях головного мозга [19]. В связи с этим кратковременные, но частые эпизоды ишемии могут внести свой вклад в развитие дегенеративных процессов в определенных участках головного мозга. Кроме того, полагают, что приливы могут являться индикаторами латентно протекающих сердечно-сосудистых заболеваний [34].
КС является классическим показанием к проведению традиционной гормональной терапии (ГТ) с использованием натуральных эстрогенов или их аналогов. Однако существуют противопоказания и ограничения к применению ГТ из-за риска развития у части больных патологии эндометрия, молочных желез, неблагоприятного влияния на тромбогенный потенциал крови. В связи с этим все большее значение приобретают альтернативные методы коррекции КС, к которым относятся прежде всего фитопрепараты. По данным Aldertazzi P. и соавт., частота применения фитопрепаратов в США и Англии составляет 60–80% [5]. При КС часто применяются растительные препараты относящиеся к группе фитоэстрогенов, в частности изофлавоны. Изофлавон экстракта красного клевера обладает слабой эстрогенной активностью, функционально близок к 17β-эстрадиолу, что позволяет ему связываться с эстрогенными рецепторами.
В последние годы препараты экстракта красного клевера чрезвычайно популярны для терапии КС, вагинальной атрофии и остеопороза [35]. Полагают, что эстрогенные эффекты проявляются при достижении в крови уровней фитоэстрогенов от 50 до 800 нг/мл, что соответствует количеству, получаемому населением Азии с пищей, богатой изофлавонами. Частота КС в данной популяционной группе не превышает 8–15%.
В исследовании V.Beck и cоавт. методом конкурентного радиолигандного связывания показано, что фитоэстрогены связываются и с рецепторами андрогенов (РА) [12]. Изофлавоны – биоканин А и генистеин подавляют экспрессию генов, регулирующих активность андрогенных рецепторов, что, возможно, проявляется снижением уровня дигидротестостерона (ДГТ), принимающего участие в выработке простат-специфического антигена (ПСА) при раке молочной железы и простаты [46]. Молекулярный механизм антиандрогенного влияния изофлавонов на андроген-регулируемую экспрессию гена РА еще не ясен. Возможно, один из путей – ингибирование рецепторов андрогенов или андроген-контролируемых генов, блокада рецепторов или их сочетание. Вероятно, исследование возможности некоторых изофлавонов блокировать выработку ПСА явится предметом дальнейших исследований. Показано, что изофлавоны оказывают влияние не только на рецепторы эстрогенов и андрогенов, но и на рецепторы прогестерона (П). Специфическое воздействие флавоноидов на рецепторы эстрогена или прогестерона зависят от позиции кольца В по отношению к ядру флавоноида. Вещества, обладающие прогестероновой и андрогенной активностью, являются флавонами или флавоноидами и отличаются от изофлавонов меньшей афинностью к ЭР [36].
Методом конкурентного связывания также было показано, что изофлавон экстракта красного клевера способен связываться и с прогестероновыми рецепторами (ПР), действуя как слабый агонист [47]. В сравнительном исследовании различных растительных экстрактов установлено, что препараты на основе экстракта красного клевера более прочно связываются с прогестероновыми рецепторами, чем препараты сои [12]. Полагают что изофлавоны являются слабыми агонистами эстрогеновых рецепторов-α (ЭР- α) и сильными агонистами эстрогеновых рецепторов-β (ЭР-β). Этот факт и различное распределение обоих ЭР, вероятно, определяет тканевую специфичность фитоэстрогенов. An и соавт. [6] попытались объяснить молекулярные механизмы воздействия изофлавонов ЭР-β опосредованным ответом генов-мишеней.
Установлено, что направление транскрипции, индуцированное изофлавонами, отличается от направления, запущенного эстрогенами. Более того, связывание изофлавонов, определяемое методом конкурентного радиолигандного связывания, сильнее с ЭР-β, чем с ЭР-α [24].
Фитоэстогены также оказывают влияние на различные ферменты, вовлеченные в направления метаболизма стероидных гормонов. Ароматаза – фермент, конвертирующий андростендион в эстрон и тестостерон в эстрадиол, ингибируется фитоэстрогенами. Le Bail и соавт. [27] обнаружили, что ароматаза в меньшей степени ингибируется фитоэстрогенами, чем 17-β гидроксистероид дегидрогеназа (17-HSD) или анти-3β-гидроксистероид дегидрогеназа ∆5/∆4 изомераза (3β-HSD). У 60% пациенток с раком молочной железы выявляются эстроген-положительные формы заболевания, зависящие от уровня эстрогенов [13]. При ингибировании ароматазы эндогенная выработка эстрогенов снижается. Ингибирование фитоэстрогенами может обусловить защитный эффект от развития рака молочной железы в популяциях, употребляющих пищу с высоким содержанием изофлавонов. A.Krazeisen и соавт. изучали ингибирующий эффект фитоэстрогенов на 17-β HSD [25]. S.Makela и соавт., используя три различные клеточные линии рака молочной железы, установили влияние фитоэстрогенов на 17β-HSD тип 1, конвертирующий эстрон в эстрадиол [31]. Изофлавоны влияют на ряд ключевых ферментов метаболизма стероидов и, следовательно, снижают уровень локальной активности гормонов в соответствующих тканях. Это, вероятно, является биохимической основой защитного влияния диеты, богатой изофлавонами, на риски развития некоторых раков (простаты, толстого кишечника, молочной железы) [43]. В связи с эстрогеноподобным действием изофлавонов дискутируется вопрос об их влиянии на молочную железу [14]. Имеются данные, поддерживающие концепцию о том, что фитоэстрогены могут оказывать влияние на чувствительность клеток рака молочной железы к аналогам витамина D3 и предотвращать их пролиферацию [44]. Свой вклад в возможный положительный эффект фитоэстрогенов на молочную железу вносят данные об ингибировании ароматазы, конвертирующей андростендиол в эстрон и тестостерон в эстрадиол в молочной железе.
Данные экспериментальных исследований in vitro различны. Наряду с исследованиями, не подтверждающими влияния изофлавонов на возможность развития РМЖ [15, 45], имеются данные и о неблагоприятном их влиянии [7]. Дискуссии по поводу риска рака молочной железы в связи с применением изофлавонов продолжаются, что указывает на необходимость дальнейших исследований.
Предполагается, что изофлавоны способны препятствовать развитию рака молочной железы, но неясно, обладают ли они эстрогеноподобным или антиэстрогенным действием на ткани молочной железы.
Известно, что маммографическая плотность является прогностическим фактором риска рака молочной железы [32]. В одном из двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований (выполненных двумя группами исследователей) определялось влияние изофлавонов, выделенных из красного клевера, на маммографическую плотность. Согласно данным, полученным учеными обеих групп, у женщин, принимавших изофлавоны и плацебо, маммографическая плотность уменьшилась на 22 и 18% соответственно. В 78% случаев маммографическая плотность не изменилась и только в 2% случаев – увеличилась [8].
Один из изофлавонов экстракта красного клевера – генистейн снижает активность энзима CYP24, отвечающего за распад метаболита витамина D – 1,25-дигидроксивитамин D3, обладающего антимитотическим действием в раковых клетках простаты, толстой и прямой кишки. Генистейн, входящий в состав красного клевера, повышает уровень 1,25-гидроксивитамина D3 путем ингибирования CYP24 и, вероятно, может способствовать профилактике рака [18].
Известно, что высокие концентрации инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1) в сыворотке крови в период климактерия могут увеличивать риск рака молочной железы. Результаты рандомизированного плацебо-контролируемого перекрестного исследования показали снижение концентрации IGF-1 после 1 месяца приема 86 мг/сут экстракта красного клевера по сравнению с плацебо (р = 0,06) [16].
На протяжении последних десятилетий весьма активно обсуждается вопрос о влиянии изофлавонов на состояние сердечно-сосудистой системы. Повысился интерес к влиянию фитоэстрогенов, применяемых для лечения симптомов менопаузы, на сосудистую стенку. Усиливая выработку NO в эндотелии, экстракт красного клевера может оказывать потенциально важное противовоспалительное и антиатеросклеротическое влияние на эндотелий сосудов [40].
Активно изучается и обсуждается влияние изофлавонов на соотношение липидов крови. В одном из рандомизированных открытых проспективных исследований изучено влияние экстракта красного клевера на липидный профиль. Установлено, что через 12 месяцев лечения уровень триглицеридов значительно уменьшился по сравнению с исходными данными. В контрольной группе изменение этого параметра не отмечалось. Уровень общего холестерина также значительно уменьшился через 12 месяцев терапии, оставаясь значительно ниже, чем в контрольной группе. Величина липопротеинов высокой плотности (HDL) возросла в группе, получавшей фитоэстрогены, по сравнению с контрольной (р
Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова, Москва
Новые возможности в антиандрогенной терапии акне у женщин
Журнал: Проблемы репродукции. 2013;(6): 31-37
Монахов С. А. Новые возможности в антиандрогенной терапии акне у женщин. Проблемы репродукции. 2013;(6):31-37.
Monakhov S A. New antiandrogenic therapy of acne in women. Russian Journal of Human Reproduction. 2013;(6):31-37. (In Russ.).
Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова, Москва
Описан метаболизм половых стероидов в организме женщины. Рассмотрен этиопатогенетический подход к терапии акне с использованием комбинированных оральных контрацептивов Джес и Джес Плюс.
Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова, Москва
Наступление пубертата сопряжено с активацией гипоталамо-гипофизарной системы с последующей активацией яичников, являющихся основным источником эстрогенов, — гормонов, формирующих фенотип по женскому типу, или феминизацию. Помимо влияния на развитие половых признаков, эстрогены играют исключительно важную роль в функционировании сердечно-сосудистой, нервной, костно-мышечной и иммунной систем организма. За счет эстрогенов кожа выглядит гладкой и подтянутой, волосы на голове — длинными и упругими, а ногти — блестящими и крепкими. Неоценима роль эстрогенов в сексуальной жизни. Благодаря им формируется либидо, функционируют железы мочеполового тракта и вырабатываются ферромоны-аттрактанты, привлекающие противоположный пол. Секрет потовых желез также находится под прямым контролем эстрогенов [3].
Биохимическими предшественниками эстрогенов являются андрогены, 50% которых синтезируется в яичниках и надпочечниках, а вторая половина образуется в жировой ткани. Роли андрогенов в физиологии женского организма по сравнению с эстрогенами и прогестероном уделяется меньшее внимание, но их влияние на функционирование практически всех систем организма и участие в развитии многих патологических состояний весьма существенно и разнообразно. Связываясь с рецепторами лимбической системы головного мозга, андрогены формируют либидо, оказывают влияние на инициативность в поступках, агрессивность в поведении. Под действием андрогенов происходит линейный рост и закрытие эпифизов в трубчатых костях. В костном мозге андрогены стимулируют митотическую активность стволовых клеток, в почках — продукцию эритропоэтина; в печени — белков крови. Увеличение мышечной массы, рост волос, функционирование апокриновых и сальных желез являются андрогензависимыми процессами [4, 5, 7].
Основная часть тестостерона, циркулирующего в крови (около 80%), находится в связанном состоянии с сексгормонсвязывающим глобулином (СГСГ), примерно 17—19% — в связанном состоянии с альбумином и только 1—3% циркулирует в свободном состоянии (биологически активный тестостерон) [5]. Гиперандрогения (ГА) — одна из наиболее частых причин не только нарушений менструального цикла, хронической ановуляции (35%) и, как следствие, бесплодия, но и широкого спектра косметических проблем в виде себореи, гипертрихоза и акне различной степени тяжести [1, 6—8].
Акне (вульгарные угри) — хроническое воспалительное заболевание кожи, поражающее до 85—90% подростков, тяжелое течение процесса отмечается у 5—10%. Примерно более 40% пациентов демонстрируют нозогенные психоэмоциональные расстройства преимущественно депрессивного спектра как результат персистенции заболевания ввиду неадекватной терапии [2, 6].
В патогенезе акне инициальным звеном является наследственно обусловленная ГА, которая может проявляться в виде абсолютного увеличения количества гормонов (АГА) или в виде повышенной чувствительности рецепторов к нормальному или сниженному количеству андрогенов в организме [6]. Более часто отмечаются состояния относительной ГА. В клетках сальных желез — себоцитах тестостерон под действием фермента 5α-редуктаза I типа переходит в самый активный метаболит — дигидротестостерон, который является непосредственным стимулятором роста и созревания себоцитов, образования кожного сала. Основными причинами относительной ГА являются:
1) повышенная активность фермента 5α-редуктазы I типа;
2) повышенная плотность ядерных дигидротестостерон-рецепторов;
3) увеличение свободной фракции тестостерона в крови как результат уменьшения синтеза СГСГ в печени.
До 80% женщин с акне отмечают увеличение количества невоспалительных и воспалительных высыпаний во II фазу цикла (за 10—12 дней до начала кровотечения). Это обусловлено микроотеком кожи (сужением устья сально-волосяного фолликула — СВФ), отягощением ключевого звена патогенеза акне — фолликулярного гиперкератоза и, как следствие, — усугублением оттока кожного сала. Патогенетически это состояние объясняется стимуляцией эстрогеном и прогестероном ренин-альдостерон-ангиотензиновой системы с последующей задержкой натрия и воды [6, 8].
Если инициальным звеном патогенеза акне является повышение интенсивности салообразования, то ключевым — фолликулярный гиперкератоз как результат преобладания процессов кератинизации над процессами десквамации в устье СВФ.
Высыпания акне представлены ложнополиморфной сыпью, которой свойственна четкая стадийность в эволюции элементов. Первоначальные изменения кожи при акне представлены открытыми и закрытыми комедонами (по уровню обтурации протока СВФ). Присоединение воспалительной реакции в окружности комедона приводит к его разрушению и последующему формированию папулы, а затем пустулы. Развитие воспалительной реакции в дерме ведет к образованию узлов, а при их нагнаивании — кист [6].
Применяемые сегодня противоугревые средства представлены как системными, так и местными препаратами, действующими преимущественно на какой-то один фактор патогенеза акне. Любые местные противоугревые препараты (ретиноиды и ретиноидоподобные соединения, азелаиновая кислота, бензоила пероксид, антибиотики, препараты с цинком) не гарантируют пациенту стойкую и длительную ремиссию процесса после прекращения терапии [3].
Исходя из основ этиологии и патогенеза акне, для лечения этого заболевания у женщин адекватными и патогенетически обоснованными являются вещества, оказывающие супрессивное действие на состояния ГА, т.е. антиандрогены, которые заняли прочные позиции в международных алгоритмах ведения женщин с акне легкой и среднетяжелой степенью тяжести [2, 12].
Среди препаратов, влияющих на выраженность андрогенизации, наиболее широко применяемыми являются комбинированные оральные контрацептивы (КОК). Все КОК состоят из этинилэстрадиола и гестагенного компонента. По количеству этинилэстрадиола КОК делятся на высокодозированные (50 мкг/сут), низкодозированные (30—35 мкг/сут) и микродозированные (15—20 мкг/сут) [1, 10].
К желаемым действиям этинилэстрадиола относят: антигонадотропное (потенцирование действия гестагенов), пролиферацию эндометрия и стимуляцию синтеза белков в печени (в частности, СГСГ), факторы свертывания крови, апобелки липопротеинов высокой плотности. К побочным эффектам относят активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы с последующей задержкой натрия и воды в организме.
Основным действием синтетических гестагенов является их гестагенная активность, которая заключается в антигонадотропном действии, секреторной трансформации эндометрия и поддержании беременности [7, 13].
Оптимальным сочетанием в КОК, используемых для терапии акне и себореи, является наличие эстрогенов в минимально необходимом для нормального протекания менструального цикла количестве (микродозированность, или 0,015—0,02 мг этинилэстрадиола) и гестагена, обладающего прогестагенной, антиандрогенной и антиминералокортикоидной активностью.
В конце 90-х годов ХХ века синтезирован уникальный гестаген дроспиренон — прогестаген четвертого поколения, производное спиролактона, без этинильного радикала, отличающийся от всех ранее существующих прогестагенов. По своим биологическим эффектам дроспиренон максимально близок к эндогенному прогестерону. Помимо гестагенного действия, дроспиренон обладает антиандрогенным и антиминералокортикоидным свойствами. Благодаря антиандрогенной активности дроспиренон эффективно снижает выраженность акне, себореи и гирсутизма [9, 12].
Препарат Джес сочетает преимущества низкой дозы эстрогенов (0,02 мг/сут по сравнению со стандартной дозой 0,03 мг/сут) и инновационного прогестагена дроспиренона. Снижение дозы эстрогенов повышает безопасность препарата и улучшает его переносимость.
Противоугревая активность КОК Джес обусловлена следующими механизмами:
— прямое антиандрогенное действие (блокада андроген-рецепторов);
— непрямое антиандрогенное действие;
— стимуляция этинилэстрадиолом и дроспиреноном синтеза СГСГ печенью;
— отсутствие вытеснения тестостерона из связи с СГСГ (так как дроспиренон переносится кровью в связанном виде с альбуминами);
— подавляющее действие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (блокада дроспиреноном альдостероновых рецепторов).
Последнее свойство Джес является очень важным, особенно у женщин, отмечающих обострение акне во второй половине цикла.
— контрацепция и лечение умеренной формы угрей;
— контрацепция и лечение тяжелой формы предменструального синдрома.
Благодаря антиминералокортикоидному действию дроспиренона Джес препятствует задержке натрия и воды в организме, уменьшая связанные с этим побочные эффекты, такие как нагрубание молочных желез и увеличение массы тела, вследствие чего улучшается переносимость препарата и возможность его длительного использования.
В исследовании, посвященном оценке косметических аспектов приема антиандрогенного КОК с дроспиреноном, к концу 6 мес терапии было продемонстрировано уменьшение себореи (на 71%), акне (на 75%) и гипертрихоза (показатель Ферримана—Галлвея — на 43%), повышение гидратации эпидермиса на 26% и снижение трансэпидермальной потери жидкости (на 35%) [12].
Новый режим приема 24+4 продлевает действие дроспиренона на 3 дополнительных дня (в сравнении со стандартным режимом других КОК: 21 активная таблетка и 7 дней перерыва), что усиливает его антиандрогенный и антиминералкортикоидный эффекты. Кроме того, продленное действие дроспиренона обеспечивает более стабильный гормональный фон и уменьшает симптомы, наблюдающиеся во время перерывов в приеме стандартных КОК (в период менструации), такие как дисменорея, головная боль, изменения настроения.
Исключительно важная роль фолатов в течение первого месяца развития эмбриона заключается в их влиянии на пролиферацию и дифференцировку стволовых нервных клеток, т.е. формировании нервной трубки эмбриона — предшественника ЦНС плода. Недостаток фолиевой кислоты в организме беременной (когда женщина еще не знает, что беременна: для 36% женщин первая беременность не запланирована) приводит к дефектам нервной трубки эмбриона — врожденным порокам развития, несовместимым с жизнью (анэнцефалия) или приводящим к инвалидности (расщелина позвоночника). Следовательно, женщинам детородного периода, принимающим КОК и планирующим в скором времени беременность, потребление фолатов необходимо начинать заблаговременно до зачатия для достижения достаточного уровня фолатов в период закладки нервной трубки. Учитывая, что 21,1% женщин беременеют после первого цикла приема КОК, а 45,7% — после третьего, возникла необходимость создания КОК с содержанием стабильной формы фолата. Исследования показали, что после 24 нед ежедневного приема препарата Ярина Плюс медленное высвобождение поддерживает концентрации фолата в плазме, превышающие базовый уровень, в течение 20 нед у значительной части женщин [11].
Особенно ценно использование препаратов Ярина Плюс и Джес Плюс в качестве контрацепции у женщин детородного периода, получающих терапию по поводу тяжелых форм акне системным изотретиноином (Акнекутан) на протяжении всего срока лечения (в среднем 8 мес) и 2 мес по его окончании [3].
Минимальный курс лечения акне как препаратом Джес, так и Джес Плюс, составляет 6 мес. При необходимости контрацепции, а также для поддержания кожи, волос и ногтей в оптимальном состоянии в соответствии с рекомендациями ВОЗ (2009) препарат может применяться длительное время [2].
Перед назначением женщине с акне Джес Плюс в качестве базисного противоугревого средства необходимо убедиться в отсутствии противопоказаний как со стороны гинекологического статуса, так и по другим органам и системам.
Рекомендовать терапию акне КОК с антиандрогенным действием может и гинеколог-эндокринолог и дерматокосметолог. Динамику кожного поражения в процессе лечения отслеживает дерматокосметолог, а отсутствие противопоказаний для назначения женщине КОК с антиандрогенным действием оценивает гинеколог-эндокринолог. Перед началом терапии, а также по ее окончании необходим гинекологический осмотр, обследование молочных желез и цитологическое исследование эпителия влагалищной части шейки матки для исключения морфологических признаков, характеризующих диспластические процессы (мазок по Папаниколау — PAP-мазок). При подозрении на АГА может потребоваться оценка гормонального профиля крови (ЛГ, ФСГ, эстрадиол, прогестерон, тестостерон, пролактин и ДЭА-сульфат), УЗИ органов малого таза и надпочечников, рентгено/томография черепа (рис. 2). Рисунок 2. Алгоритм взаимодействия специалистов при лечении акне у женщин. Необходимо разъяснить женщине режим приема препарата, особенности контрацепции на протяжении 1-го месяца приема, возможные побочные явления на протяжении первых двух циклов, а также действия пациентки в случае пропуска приема очередной таблетки в зависимости от дня цикла [2].
Опираясь на собственный многолетний опыт лечения акне антиандрогенными препаратами, следует заключить, что клинически значимое противоугревое действие КОК проявляется не ранее 3—4 мес терапии, что диктует целесообразность назначения некоторым пациенткам наружных противоугревых средств, в частности, противоугревой линии лечебной косметики [2], на протяжении первой половины курса терапии (первые 2—3 мес).
Таким образом, совместное наблюдение больных с акне гинекологом-эндокринологом и дерматокосметологом позволило разработать новое направление приема КОК Джес и Джес Плюс:
1. Ликвидация акне и себореи.
2. Улучшение состояния волос.
3. Улучшение показателей качества кожи (повышение гидратации и тургора кожи благодаря стимуляции эстрогеном синтеза гиалуроновой кислоты; снижение уровня испарения влаги с поверхности эпидермиса).
4. Приостановка гипертрихоза (снижение показателя Ферримана—Галлвея).
5. Нормализация пищевого поведения.
6. Препятствие задержке жидкости в организме (в отличие от других КОК).
7. Стабилизация или уменьшение массы тела.
8. Улучшение общего самочувствия (более чем у 85%).
9. Купирование психоэмоциональной лабильности.
10. Фотопротекция структур эпидермиса за счет метафолина.
Экстракт плодов растения Serenoa repens. Неконкурентный ингибитор 5-альфа-редуктазы 1-го типа. Нарушает превращение тестостерона в дигидротестостерон, стимулирующий пролиферацию клеток предстательной железы. Обладает антиандрогенными свойствами, которые избирательно проявляются на уровне предстательной железы. Не вызывает изменений гормонального баланса в крови, не влияет на гипоталамо-гипофизарную систему. Оказывает также противовоспалительное действие, уменьшая синтез простагландинов за счет ингибирования активности фосфолипазы А-2 и высвобождения арахидоновой кислоты. Уменьшает проницаемость капилляров и сосудистый стаз, уменьшает отечность и воспалительный процесс в простате, устраняет компрессию шейки мочевого пузыря и мочевыводящего канала, улучшая показатели уродинамики. Обладает антиэстрогенной активностью. Способствует уменьшению интенсивности симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы и уменьшению ее размеров. Не снижает потенцию у мужчин, не оказывает влияния на уровень ПСА в плазме крови.
Фармакокинетика
В связи со сложным составом экстракта Serenoa repens, все компоненты не могут быть прослежены с помощью маркеров в фармакокинетических исследованиях.
Показания активного вещества СЕРЕНОЯ ПОЛЗУЧАЯ
Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (I и II стадии). Устранение дизурических симптомов (расстройство мочеиспускания, ночная поллакиурия, болевой синдром и др.) в составе комплексной терапии хронического простатита.
Режим дозирования
Внутрь. Дозу, схему применения, продолжительность курса лечения и необходимость проведения повторных курсов определяют индивидуально, на основе диагностического обследования.
Побочное действие
Возможно: аллергические реакции.
Редко: тошнота, изжога, рвота, диарея, гастралгия (при приеме натощак).
Противопоказания к применению
Повышенная чувствительность к сереное ползучей; детский и подростковый возраст до 18 лет.
С осторожностью: пациентам с заболеваниями ЖКТ.
Применение при беременности и кормлении грудью
Применение у детей
Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.
Особые указания
Применяют только для лечения взрослых мужчин; не применяют у женщин и детей.
Прежде чем начать курс лечения, необходимо убедиться, что патология носит доброкачественный характер. Пациенты, длительно принимающие препараты серенои ползучей, должны регулярно проходить медицинский осмотр.
Пациентов с большим объемом остаточной мочи и/или существенно сниженным током мочи необходимо регулярно наблюдать на предмет выявления обструктивной уропатии.
При ухудшении состояния пациента на фоне применения средства и при появлении таких симптомов как артериальная гипотензия, нарушение координации движений, головокружение, обморок, появление в моче следов крови или при острой задержке мочи, необходимо прекратить прием средства и проконсультироваться с врачом.
Лекарственное взаимодействие
Не выявлено антагонизма экстракта серенои ползучей и препаратов из групп, которые наиболее часто употребляются при лечении дизурии, обусловленной доброкачественной гиперплазией предстательной железы: антибиотиков, уроантисептиков и противовоспалительных средств.
Читайте также: